پس از درگذشت شیخ انصاری در سال ١٢٨١ هـ.ق شاگردان شیخ اعظم و گروهی دیگر از فضلا جمع شدند تا جانشینی برای شیخ معرفی کنند. شیوه مرجعیت و مقام و مرتبه علمی شیخ انصاری اجازه نمیداد که هرکسی جای او بنشیند. شاگردان شیخ که در آن جلسه بودند، گویی همه پایان داستان را میدانستند؛ چراکه تنها یک نفر بود که شایسته این مقام و منصب مینمود. به قول شیخ حسن نجمآبادی، یکی از بزرگان حاضر در جلسه: «این مقام کسی را میخواهد که علاوهبر فتح قلههای اجتهاد، آگاه به عرصههای سیاسی و اجتماعی باشد».
آیتالله العظمی بهجت قدسسره میفرمود: «میرزای شیرازی رحمهالله در نجف فتوا داد: «بر مسلمان حرام است به حکومت کافر (یعنی بریتانیا) راضی شود». خدا میداند با این فتوا، چقدر استعمار انگلیس شکست خورد و نگذاشت که دولت انگلیس مستقیماً و بدون واسطه در شئون مملکت دخالت کند».
همه حاضران به اتفاق نظر، میرزای شیرازی را شایسته مرجعیت شیعیان میدانستند. وقتی میرزا با این درخواست مواجه شد، میخواست هرطور شده از زیر بار سنگین این مسئولیت شانه خالی کند، اما در نهایت، حاضرین حجت را بر او تمام کردند و میرزا با چشمانی اشکبار مرجعیت را قبول کرد.
میرزا سید محمدحسن شیرازی، فرزند میرزا سید محمود، در پانزدهم جمادیالاولی ١٢٣٠ هـ.ق دیده به جهان گشود. هنوز دوران طفولیت را نگذرانده بود که پدرش را از دست داد و تحت تربیت و تکفل دایی خود قرار گرفت. از چهار سالگی به مکتبخانه رفت و مشغول فراگیری دانش شد و به سرعت پیشرفت کرد. در ١٨ سالگی زادگاه خود در شیراز را ترک کرد و وارد حوزه علمیه اصفهان شد. میرزا تا ٢٩ سالگی در محضر اساتید حوزه اصفهان ادامه تحصیل داد تا اینکه در سال ١٢۵٩ هـ.ق به کشور عراق سفر کرد. ابتدا به کربلا رفت و از اساتید آنجا بهره برد. پس از چندی وارد شهر نجف شد و به حلقه درس صاحبجواهر راه یافت. استاد در همان هفتههای نخستین به استعداد شگرف و ژرفای علمی شاگرد پی برد و اجتهادش را تأیید کرد.
میرزای شیرازی که پس از وفات صاحبجواهر، آنچه از علم اندوخته بود را کافی میدانست، تصمیم گرفت به ایران بازگردد، اما تقدیر چیز دیگری برایش رقم زده بود. میرزای شیرازی در جلسهای که یکی از شاگردان شیخ انصاری ترتیب داده بود، شیخ انصاری را ملاقات میکند و شیفته علم و عمل شیخ میشود و از تصمیم خود برای بازگشت به ایران منصرف میگردد. میرزا محمدحسن شیرازی ملازم شیخ میشود و تا پایان عمر شیخ از علم و دانش او بهره میگیرد.
پس از آنکه میرزا به جای استاد خود، مرجعیت شیعه را بر عهده گرفت، بیش از پیش همه پی بردند که او مرد سیاست دینی است. دوران مرجعیت میرزا مصادف بود با دوران استعمارطلبی کشورهای بیگانه، نسبت به کشورهای اسلامی. آیتالله العظمی بهجت قدسسره میفرمود: «میرزای شیرازی رحمهالله در نجف فتوا داد: «بر مسلمان حرام است به حکومت کافر (یعنی بریتانیا) راضی شود». خدا میداند با این فتوا، چقدر استعمار انگلیس شکست خورد و نگذاشت که دولت انگلیس مستقیماً و بدون واسطه در شئون مملکت دخالت کند».
میرزا شاگردانی تربیت کرد که هر یک بهتنهایی نشان از فضل استاد دارند: آخوند خراسانی، شیخ فضلالله نوری، میرزا محمدتقی شیرازی، سید محمدکاظم یزدی، میرزای نایینی، شهید مدرس، شیخ عبدالکریم حائری، سید اسماعیل صدر، محدث نوری، حاج آقا رضا همدانی و … .
آیتالله بهجت میگوید: «مرحوم میرزای شیرازی بزرگ در قضیه تحریم تنباکو فرموده بود: علت این حکمی که کردم، آن بود که در سرداب سامرا حضرت صاحب علیهالسلام را زیارت کردم و در آنجا به من الهام شد! آیا میشود کسی معنویت نداشته باشد و به او افاضه شود که به سرداب برود؟!»
میرزای شیرازی فقط یکهتاز میدان علم و دانش نبود، بلکه در مقام عمل و تعبدیات هم سرآمد زمان بود. شاید خیلیها میرزا را با حکم معروفش در نهضت تنباکو بشناسند: «الیوم استعمال توتون و تنباکو بأی نحو کان در حکم محاربه با امام زمان علیهالسلام است»، اما کمتر کسی این را میداند که میرزا میگفت که این دستور را به اشاره امام عصر علیهالسلام صادر کرده است. آیتالله بهجت میگوید: «مرحوم میرزای شیرازی بزرگ در قضیه تحریم تنباکو فرموده بود: علت این حکمی که کردم، آن بود که در سرداب سامرا حضرت صاحب علیهالسلام را زیارت کردم و در آنجا به من الهام شد! آیا میشود کسی معنویت نداشته باشد و به او افاضه شود که به سرداب برود؟!».
میرزای شیرازی سرانجام در ۲۴ شعبان ١٣١٢ هـ.ق به سرای باقی کوچ کرد و پیکر پاکش با تشییع باشکوهی در جوار بارگاه ملکوتی امیرالمؤمنین علیهالسلام دفن شد.